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推動一款創(chuàng)新療法上市是極為困難的事情，美國明星biotech Novocure近期對此或許有了更多感悟。

美國時間6月6日，Novocure公布了TTFields（腫瘤電場治療），針對4期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床LUNAR的最新研究成果。

【資料圖】

數(shù)據(jù)顯示，TTFields達(dá)到了OS（總生存期）的臨床終點，且在免疫療法的聯(lián)合治療中效果更佳，實現(xiàn)了前所未有的8個月的提升。

然而，市場并不買賬。當(dāng)天，Novocure股價接近腰斬，其中國合作伙伴再鼎醫(yī)藥股價同樣大跌。

為什么一個取得積極結(jié)果的臨床研究，卻引起了資本市場的負(fù)面反應(yīng)？根源或許在于兩點：

其一，因為臨床格局的變化，LUNAR研究成功的同時，仍然留下了諸多懸念；其二，此前市場對于這一治療方式賦予了“game changer”的過高預(yù)期。

TTFields是一種創(chuàng)新醫(yī)療器械，其通過多種機(jī)制施加物理外力以殺死癌細(xì)胞。由于健康細(xì)胞具有與癌細(xì)胞不同的特性（包括分裂速度、形態(tài)和電特性），TTFields不會顯著影響健康細(xì)胞。得益于其多機(jī)制作用，TTFields在已獲批適應(yīng)證中作為新增癌癥療法為患者帶來顯著的臨床獲益，并在臨床前模型中與化療、放療、免疫檢查點抑制或PARP抑制劑一起使用時，在實體瘤類型中顯示出增強(qiáng)的效果。

LUNAR研究則是TTFields沖擊肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵戰(zhàn)役。只是，該臨床所選取的對照療法，主要為化療，免疫療法群體占比只有31%；而如今隨著PD-1的普及，免疫療法成為非小細(xì)胞肺癌的前線治療手段。

換句話說，LUNAR并沒有充分的數(shù)據(jù)，證明其作為聯(lián)用治療方式，優(yōu)于最新的標(biāo)準(zhǔn)療法。這引發(fā)了投資者的擔(dān)憂。

不過，這并非是因為企業(yè)“臨床能力”導(dǎo)致的問題。

LUNAR研究開始時間為2016年末，當(dāng)時美國非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法就是化療；直到其臨床開展2年后，免疫療法才開始進(jìn)入臨床實踐。

很顯然，就當(dāng)時環(huán)境而言，LUNAR研究的設(shè)計并無問題。但即便如此，LUNAR研究依然值得我們深思。

本質(zhì)上，這是在創(chuàng)新技術(shù)大航海時代，治療格局加速演變給藥企臨床帶來了額外挑戰(zhàn)。不僅是Novocure、再鼎醫(yī)藥，包括禮來、康寧杰瑞等國內(nèi)外藥企也紛紛遭遇這一問題。

這也提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)加速的時代，擺在所有藥企面前的，可能是一個前所未有的復(fù)雜難題。

臨床成功背后的未知數(shù)

從臨床結(jié)果來看，LUNAR研究無疑是非常成功的。

LUNAR研究達(dá)到了OS的臨床終點。如下圖所示，TTFields+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為13.2個月，而對照組標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者中位總生存期為9.9個月。

雖然腫瘤藥物有諸多臨床替代終點，但唯一的目的是延長患者生存期。近年來，F(xiàn)DA對于OS數(shù)據(jù)這一“金標(biāo)準(zhǔn)”越來越重視。

因此，能夠達(dá)到OS終點，已證明腫TTFields的價值所在。只是，因為臨床治療格局變化，導(dǎo)致LUNAR研究存在懸而未解的問題。

正如上文所說，TTFields的最大看點，是成為標(biāo)準(zhǔn)療法的“增效神器”，即與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用，為患者帶來更好的治療選擇。

在LUNAR臨床設(shè)計中，Novocure和再鼎醫(yī)藥設(shè)立了兩大試驗對照組。一組為TTFields聯(lián)合免疫檢查點抑制劑對照免疫檢查點抑制劑單獨(dú)療法；另一組為TTFields聯(lián)合多西他賽對照多西他賽單獨(dú)療法。

在多西他賽對照試驗中，雖然入組患者情況符合現(xiàn)實，但數(shù)據(jù)結(jié)果并不算出色。具體來看，實驗組和對照組中，分別有58%的患者接受過免疫治療。最終的臨床數(shù)據(jù)顯示，實驗組較對照組未能帶來顯著的生存獲益情況。

但TTFields依然擁有潛在預(yù)期，因為在免疫檢查點抑制劑的對照試驗中，臨床數(shù)據(jù)極為出色。可以看到，TTFields的加入，大幅提高了患者的生存獲益情況，實驗組生存期中位數(shù)達(dá)到18.5個月，而對照組僅有10.8個月。

只是遺憾的是，TTFields聯(lián)手免疫療法能夠擁有怎樣的地位，還需要Novocure和再鼎醫(yī)藥進(jìn)一步推進(jìn)臨床才能知曉。

其一，LUNAR臨床研究需要進(jìn)一步檢測入組群體的PD-L1表達(dá)量?；谠撗芯拷Y(jié)果，TTFields能夠為免疫療法“增效”是已知的，但“增效”結(jié)果究竟如何還有待進(jìn)一步觀察。因為在TTFields+免疫療法與免疫療法單藥治療兩個實驗組中，分別有49%、38%的患者PD-L1表達(dá)量是未知的。只有所有患者表達(dá)量的公布，TTFields給免疫療法帶來的“增效結(jié)果”才能最終知曉。屆時，投資者才能判定TTFields/免疫療法這一搭檔在肺癌，乃至其它癌種的治療順位。

其二，LUNAR臨床研究需要進(jìn)一步納入免疫治療經(jīng)治患者。免疫治療是目前延長晚期NSCLC的主要抗腫瘤手段，Lunar研究已經(jīng)為醫(yī)生釋放了一個強(qiáng)烈的科學(xué)信號：TTFields可能成為免疫治療的新搭檔，提高患者生存獲益。

那么，怎樣才能最大化這種全新的局部物理治療方法的療效，讓更多的患者獲益，就需要更精準(zhǔn)的患者甄別，尤其是針對免疫療法治療后疾病進(jìn)展的患者。

總體而言，雖然臨床成功，但因為臨床設(shè)計不夠完美，LUNAR臨床研究結(jié)果在給人們以希望的同時，又留下了諸多懸念。

這也導(dǎo)致了市場預(yù)期差的存在。在LUNAR的完整結(jié)果公布前，市場上已經(jīng)對這一研究給予了充分的期待。2021年4月13日，美國獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）在對研究進(jìn)行中期分析報告審查后，建議研究樣本量減少將近一半并將隨訪時間縮短至12個月，當(dāng)天Novocure上漲49%，再鼎醫(yī)藥上漲22%；2023年1月，Novocure和再鼎醫(yī)藥共同宣布LUNAR研究達(dá)到了主要終點生存期，OS數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著且有臨床意義的改善。當(dāng)天Novocure上漲68%，再鼎上漲41%。

格林厄姆說“股票市場長期是稱重器，短期是投票機(jī)”。兩次重磅利好信息的釋放吊起了投資人的胃口，預(yù)期極高；但如今，華爾街投資者們發(fā)現(xiàn)，謎底還需要繼續(xù)等待才能揭曉，難免會有落差，由此造成了兩家公司股價的下跌。

演變的治療格局與挑戰(zhàn)

臨床研究結(jié)果引發(fā)資本市場震動，但這卻不是一個藥企臨床能力存在缺陷導(dǎo)致試驗不符合預(yù)期的簡單故事。本質(zhì)上，這是因為治療格局演變而帶來的變故。

把時間拉回到LUNAR研究的起點：2016年11月25日。

在當(dāng)時，非小細(xì)胞癌治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)療法依然是化療，PD-1直到2年后的2018年才被全面獲批作為一線療法。

若Novocure在該節(jié)點將PD-1經(jīng)治患者作為全面入組對象顯得不切實際。

一方面，免疫療法能否成為一線療法，以及在何時成為一線療法都是未知數(shù)；另一方面，在免疫療法登頂之前，一線免疫治療經(jīng)治的患者數(shù)量更是有限。

事后來看，Novocure已經(jīng)選擇了一個最優(yōu)解：將化療經(jīng)治患者作為主要入組對象，同時納入部分免疫治療經(jīng)治患者。

只是，誰都沒有想到，時代變化太快了，而Novocure入組的免疫治療經(jīng)治患者比例有限，最終遺留了諸多懸念。

在今時今日，我們采用“后視鏡”去苛責(zé)當(dāng)時的臨床設(shè)計并無意義，更多的是從教訓(xùn)中吸取經(jīng)驗。畢竟，近年來治療格局演變給藥企臨床帶來挑戰(zhàn)的例子已經(jīng)屢見不鮮。

在海外，包括禮來、EQRx等諸多明星企業(yè)，均出現(xiàn)過這一問題；在國內(nèi)，同樣有諸多明星藥企受到影響。

最為典型的就是康寧杰瑞。其核心管線PD-L1/CTLA-4雙抗KN046開展的針對肺癌的適應(yīng)癥，對照組用藥不是免疫治療而是化療，但在實際臨床推進(jìn)中被動變成了與免疫治療對壘，導(dǎo)致其OS數(shù)據(jù)難以讀出。

這些例子無一不在告訴我們，在創(chuàng)新藥大航海時代，藥企的臨床設(shè)計難度在持續(xù)加大。如果不能做到“與時俱進(jìn)”甚至“領(lǐng)先時代”，未來上市節(jié)奏發(fā)生變化將會在所難免。

接下來，所有創(chuàng)新藥的開發(fā)過程必須要注意這一問題，包括TTFields也不例外。

每一步都要走對、走穩(wěn)

盡管在資本市場受到了打擊，但TTFields的征程還將繼續(xù)。

不可否認(rèn)，在肺癌領(lǐng)域，TTFields留下了諸多未知數(shù)；但也必須承認(rèn)，LUNAR研究也帶來了較多積極的信號。

首先，正如上文所說，LUNAR研究已拿出了充分證明其效果的OS數(shù)據(jù)。如何讓“有效性”體現(xiàn)在更多患者身上，是Novocure、再鼎醫(yī)藥需要去挖掘的答案。

其次，LUNAR研究固然充滿爭議，但并非完全不符合臨床實踐。

即使在美國，由于PD（L）1表達(dá)問題，一線依然有30%以化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法。在國內(nèi)，因為治療理念等問題，這一數(shù)字或許會更大。

在中國這一臨床路徑更有不同，一方面主要是中國的EGFR突變患者比美國高得多，因此患者通常在一線使用TKI治療，二線治療有更多免疫治療初治患者，另一方面中國免疫治療的滲透率比美國也低不少。因此LUNAR研究在中國的臨床實踐角度，相對更有說服力一些。

接下來，如何基于LUNAR研究，使得TTFields能夠為上述患者群體帶來治療效果提升，是眼下Novocure、再鼎醫(yī)藥的當(dāng)務(wù)之急。

另外，此次臨床數(shù)據(jù)的公布，進(jìn)一步證實了TTFields具有對PD-1治療增敏的可能。上文提及，TTFields聯(lián)合免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點抑制劑單獨(dú)療法的對照試驗中，TTFields的加入大幅提高了患者的生存期。

實際上，免疫治療市場的最大贏家默沙東早就注意到了這一點。早在2021年，默沙東就開展了K藥聯(lián)合TTFields一線治療非小細(xì)胞癌的KeyNote-B36研究。如果這一研究能得出積極的結(jié)果，對TTFields無異于將是柳暗花明又一村。此外TTFields聯(lián)合免疫/化療一線治療晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC的LUNAR2研究已經(jīng)在計劃啟動中，未來這些研究或許可以給出更多答案。

種種結(jié)果表面，TTFields依然具有豐富腫瘤綜合治療手段的潛力。未來，TTFields能否牽手更多免疫檢查點抑制劑給患者帶來更好的治療手段，將是Novocure、再鼎醫(yī)藥去探索的方向。

當(dāng)然，TTFields的未來不局限于肺癌。當(dāng)前，其探索還包括更多實體瘤，諸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。其中，TTFields針對卵巢癌的臨床數(shù)據(jù)，也將在下半年讀出。

若該臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，將基本證實TTFields具有成為“泛癌種”治療手段的潛力。這也將促使Novocure、再鼎醫(yī)藥，加速TTFields在其它實體瘤領(lǐng)域的探索。

只要探索還在繼續(xù)，TTFields未嘗不能夠重拾市場信心。在創(chuàng)新藥研發(fā)世界，反轉(zhuǎn)是常規(guī)劇情。

正如免疫治療領(lǐng)域的TIGIT靶點一樣。誰能料到，幾經(jīng)失敗、前景撲朔迷離的TIGIT靶點，如今又會因為羅氏在ASCO公布的肝癌數(shù)據(jù)讓市場亢奮。

隨著醫(yī)學(xué)界對靶點的認(rèn)知不斷深入，對事實的掌握和結(jié)果的展開，一個靶點的未來可能會翻轉(zhuǎn)很多次，TTFields也會如此。

當(dāng)然，總的來說，在創(chuàng)新藥大時代，上岸難度只會越來越大。這也要求藥企們，需要不斷適應(yīng)環(huán)境的變化，每一步都走對、走穩(wěn)。